骨骼是人体的重要器官，其功能包括支撑、保护、运动和内分泌代谢等。随着年龄的增长，人体对钙吸收的下降，造成了骨质疏松，而雌激素分泌的减少，也被认为是造成骨质疏松的重要原因。

然而，近年来的研究表明，大脑对骨骼代谢起着重要调控作用，但这一过程中内分泌激素的作用及其背后的神经机制并不明确。

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2023年4月20日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所杨帆团队等在Cell子刊Neuron上发表了题为：Bidirectional control of parathyroid hormone and bone mass by subfornical organ的研究论文。

研究团队历时6年，首次揭示了大脑中枢神经中特定脑区——穹窿下器官（subfornical organ，SFO），通过调节甲状旁腺素，来干预骨代谢的神经机制。

深圳先进院杨帆研究员、深圳理工大学（筹）吕维加教授为论文共同通讯作者，课题组张路博士与刘念博士为共同第一作者。深圳先进院为第一单位。

发现调控骨代谢的重要脑区

甲状旁腺是人体的分泌腺之一，其分泌的甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）对调节人体内钙磷平衡，以及骨的代谢和生成发挥着关键的调控作用。PTH分泌异常容易引起骨质疏松、高钙血症、情绪异常等疾病。

在前期的研究中，杨帆团队发现大脑中枢神经环路可以直接调节外周交感神经，进而干预骨骼代谢和功能。但哺乳动物中，中枢神经系统如何感受并调节PTH分泌，进而影响骨代谢重塑过程的生物学机制尚不明确。

在该研究中，研究团队首先对甲状旁腺与中枢神经系统的解剖学及功能性连接做出了深入解析。研究团队首先发现，通过外周注射生物素标记的PTH可以与大脑中的一个特定脑区——穹窿下器官（SFO）结合，并激活SFO神经元的活动

“在大脑中，有一些血管丰富而缺乏健全血脑屏障的脑区，SFO脑区便是其中之一，其神经元可以与血液直接进行物质交换，因此这一特定脑区可以直接感受PTH的变化。”论文通讯作者杨帆解释道。

研究团队进一步地发现，运用化学遗传学的方法激活大脑特定脑区SFO中的GABA能神经元和Glut能神经元，会分别造成PTH激素降低或升高，进而造成骨密度的减少或增加。

“特异性激活SFO下游的PVN脑区可以使PTH升高，而激活SFO中GABA能神经元到PVN的投射环路则可以抑制外周PTH水平，同时使外周骨松质密度降低。”论文第一作者张路表示。

此外，甲状旁腺内交感神经末梢缺失可以导致外周PTH水平降低，并对血液中钙刺激响应发生改变，这表明外周神经末梢功能对外周PTH水平调节也非常必要。

图：大脑神经核团调控甲旁腺素影响骨代谢。科研团队供图

为骨质疏松治疗研究提供新思路

近年来，中枢神经调控骨代谢是骨科学领域的重点研究方向，理解大脑调控骨代谢的神经机制，对于深入解析骨质疏松的发生机制，探索治疗或干预手段都有着重要意义。

“该研究拓展了对甲状旁腺激素促进骨生成的系统性认识，为临床上从神经角度精准调控甲状旁腺激素干预骨质疏松提供了理论支撑。”南方医科大学基础医学院院长、广东省骨与关节退行性疾病重点实验室主任白晓春评价道。

一直以来，杨帆团队聚焦中枢神经调控骨代谢的机制研究，成功解析了慢性压力应激引发焦虑及骨丢失的神经机制，以及光遗传学调控甲状旁腺素分泌干预骨丢失。

此次，杨帆团队首次发现了大脑中特定脑区SFO在精确调节外周甲旁腺素分泌发挥重要作用，进一步完善了大脑-内分泌-骨骼系统互作调控的学术理论体系。

“SFO脑区中松散的血脑屏障结构赋予了它多种感知外周体液激素的能力，我们预计大脑中其他室周围器官也可能在机体内感受过程中发挥重要作用”,论文的第一作者张路分析道。

“当我们谈论到大脑中枢神经与骨代谢之间的联系时，以往的研究通常集中在骨骼周围的传入和传出神经纤维上。”杨帆说道，“现在我们发现，通过甲状旁腺等内分泌系统发出的化学信号，在大脑和骨骼的‘对话’中也起着重要作用”。

这表明，该研究有望为精准调控中枢神经以干预内分泌激素水平提供一种新策略，为深入理解机体维持骨稳态的机理，探索骨质疏松治疗策略提供了新的研究思路。